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駱清銘團隊在《自然·神經科學》發表論文——繪制神經元長程輸入環路圖譜

來源:武漢光電國家研究中心    作者:    發布時間:2019年07月09日    浏覽:855次

2019年7月8日,華中科技大學武漢光電國家研究中心駱清銘教授團隊在《自然·神經科學》Nature Neuroscience)學術期刊上發表了題為“A whole-brain map of long-range inputs to GABAergic interneurons in the mouse medial prefrontal cortex”的文章,詳細描繪了小鼠内側前額葉皮層γ-氨基丁酸(GABA)能神經元長程輸入環路的全腦圖譜。

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 大腦皮層是由不同類型神經細胞相互連接組成的高度複雜神經網絡,其解剖結構是信息在腦中傳遞的基礎。為理解大腦内神經信息的處理機制,在整個皮層甚至全腦範圍要對神經環路的結構及生理信息進行解析,首先需要了解不同類型的神經細胞在腦内是如何分布的,以及相互之間是如何連接,包括神經細胞在大腦内的準确定位、精細的形态結構、以及在環路中的連接關系等。

 内側前額葉皮層在學習、決策和情緒等高級功能中起着重要作用,其結構和功能的異常會導緻抑郁、精神分裂、癫痫等精神疾病。作為中樞神經系統中重要的抑制類神經元,GABA能神經元是神經系統興奮抑制平衡的重要調控因素。GABA是哺乳動物中樞神經系統中一種重要的抑制性神經遞質,其功能紊亂與一系列神經精神疾病密切相關。根據神經标志物可将GABA能神經元分為多個亞型,主要包括表達小清蛋白的PV陽性神經元,表達生長激素抑制素的SST陽性神經元和表達血管活性腸肽的VIP陽性神經元。已有研究表明,這些亞型的神經元具有不同的功能,但其環路是如何組成尚不清楚,如長程輸入環路在哪兒?長什麼樣?再如,是否特定環路内的神經元能夠投射到一個還是多個目标區域,不同亞型神經元的上遊輸入神經元的起源是否一緻?

 駱清銘教授團隊利用自主研發的熒光顯微光學切片斷層成像技術(fluorescent micro-optical sectioning tomography, fMOST),結合神經示蹤術,詳盡解析了小鼠腦内側前額葉的兩個亞區内三種亞型GABA能神經元的上遊長程輸入環路。研究發現,三種GABA能神經元接受相同腦區的輸入,但不同腦區輸入的比例不同。用免疫組化方法證實了内側前額葉皮層的輸入是有多種神經遞質的調控,包括基底前腦的PV陽性長程投射神經元、膽堿能神經元和來自中縫核的五羟色胺神經元。結合電生理記錄,進一步發現輸入到内側前額葉GABA能神經元的基底前腦膽堿能神經元和中縫核的五羟色胺神經元均可共釋放谷氨酸。

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(在mPFC的不同子區域中對三種類型的中間神經元的單突觸輸入的表征

 

 借助于高分辨率成像獲得的全腦數據集,研究人員重建出了119個輸入神經元的三維形态結構。圖像顯示,基底前腦的輸入神經元可同時調控内側前額葉及丘腦核團,而後者也可投射到内側前額葉,形成基底前腦-前額葉皮層-丘腦的神經環路;并發現存在内側前額葉-紋狀體-前側丘腦-内側前額葉的新環路。該研究為理解基底前腦和丘腦如何調控皮層和皮層下的神經活動提供了新的模型。進而,通過重建皮層和海馬輸入神經元的精細形态,發現投射到内側前額葉皮層的新型神經元不同亞型的GABA能神經元表現出了不同的輸入模式,這些不同的平行環路可能執行不同的功能。這些研究将為神經元分類和内側前額葉皮層的功能提供新的參考。

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 上圖使用fMOST技術結合RV病毒逆行示蹤法,解析内側前額葉不同GABA能神經元的輸入神經元的全腦分布、上遊輸入神經元新類型和新環路。A. 研究流程示意圖。B. 内側前額葉兩個亞區内的三種GABA能神經元長程輸入神經元,在小鼠全腦内的三維分布圖。C. 三維重建的皮層輸入神經元和形态模式分類結果。D. 三維重建的海馬輸入神經元。E. 内側前額葉與無名核以及前側丘腦構成的新環路模式圖。

 綜上所述,研究者們利用自主研發的熒光顯微光學切片斷層成像技術,結合逆行跨一級病毒示蹤方法,建立了迄今最詳盡的小鼠内側前額葉特定類型神經元的全腦長程輸入圖譜。該圖譜不僅包括内側前額葉特定類型神經元的上遊輸入神經元的分布(在哪兒),還包括了這些輸入神經元的遞質類型和形态特征(長什麼樣)、以及共投射腦區信息等(和誰聯系)等。該圖譜為研究和模拟内側前額葉所在環路的功能奠定了單細胞分辨的解剖學基礎;基于靶向腦區及共投射腦區的分類方法,也為環路的組織模式和神經元分類研究開拓了新的思路。

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(多種神經遞質調節mPFC中的GABA能神經元

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(從中縫核基底前腦和5-羟色胺神經元膽堿能神經元到mPFC中GABA能神經元的功能性輸入的表征

 

本研究由華中科技大學武漢光電國家研究中心駱清銘教授團隊完成,博士生孫慶濤和李向甯副教授為共同第一作者,華中科技大學任淼、趙夢婷、鐘秋園、羅盤、倪鴻、張小宇、張晨、袁菁、李安安和龔輝等共同參與了本項研究,北京生命科學研究所羅敏敏研究員和博士生任育齊協助完成了電生理實驗。本研究得到了國家自然科學基金創新群體(61721092)、國家自然科學基金(91632302,91749209,31871088)資助和武漢光電國家研究中心主任基金的資助。